北京衛健委發布《醫療機構合作開展干細胞臨床研究干細胞制劑院內質量管理指南》通知

各有關醫療機構：

為貫徹落實《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》相關要求，強化干細胞臨床研究管理，我委組織制定了《醫療機構合作開展干細胞臨床研究干細胞制劑院內質量管理指南》，現印發給你們。各機構在開展干細胞臨床研究備案項目時，要將其作為干細胞制劑制備質量管理的重要指南，認真貫徹落實，促進干細胞臨床研究規范有序開展。

                    北京市衛生健康委員會

醫療機構合作開展干細胞臨床研究干細胞制劑院內質量管理指南

干細胞是一種活細胞制劑，其制備需要完善的管理體系。目前，醫療機構主要采用兩種模式開展干細胞臨床研究，一是由醫療機構自行制備干細胞制劑；二是與制備機構合作，由合作機構提供干細胞制劑。按照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》（國衛科教發〔2015〕48號）規定，開展干細胞臨床研究的醫療機構是干細胞制劑和臨床研究質量管理的責任主體。醫療機構應建立或指定干細胞臨床研究質量保證部門，建立健全相關質量管理制度，加強質量管理人員的專業培訓，切實落實主體責任。由合作機構提供干細胞制劑開展臨床研究的，醫療機構亦需對干細胞制劑制備進行質量管理和風險評估。本指南適用于醫療機構按照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》，與制備機構合作，并由其提供干細胞制劑進行臨床研究時，醫療機構對干細胞制劑的質量管理。

一、干細胞制劑制備機構的評估

醫療機構開展干細胞臨床研究所用的干細胞制劑應符合《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》的要求，其制備應符合《藥品生產質量管理規范》（GMP）的基本原則和相關要求。在開展合作研究前，醫療機構應全面考察制備機構的質量管理體系，并在合作中對其干細胞制劑制備質量管理體系運行情況進行持續評估。

（一）評估方法

合作前醫療機構應對干細胞制劑制備質量管理體系進行全面評估，可以聘請有經驗的專家或委托第三方進行，醫療機構的質量受權人應作為成員參加評估。

合作過程中醫療機構仍應對制備機構的干細胞制劑制備質量管理體系運行情況進行持續評估。持續評估可以與制備機構的內審相結合，由醫療機構和制備機構的質量管理部門共同制定內審計劃，內審的內容可以是質量管理體系的全面評估，也可以針對干細胞制劑制備過程中的重點環節進行單項或多項內審。醫療機構應督促制備機構有效整改評估中發現的問題，并確認整改效果，以保證干細胞制劑的質量穩定。

（二）評估標準

醫療機構對制備機構的評估應當依據《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》和現行GMP中有關無菌制劑的要求進行。目前，相關行業協會制定的干細胞制劑制備規范和檢查手冊，結合了GMP的要求和干細胞的特性，也可作為評估參照標準。不符合要求的制備機構或持續評估仍不符合要求的制備機構不能作為合作機構。

（三）保密

對制備機構的評估，醫療機構或評估方負有保密責任。開展評估時應理解制備機構的技術保密訴求，在不影響評估質量前提下，制備機構可以對核心技術資料采取必要的技術保密措施，如涉及技術或商業機密，可簽訂保密協議。

二、干細胞制劑的院內質量管理

醫療機構干細胞臨床研究質量保證部門應根據干細胞制劑到達醫療機構時的狀態、是否需要操作以及操作的復雜程度等，采取相應的院內質量控制措施，包括制定操作規程及標準，明確干細胞制劑的接收、操作、暫存、檢驗、放行及其留樣均應有記錄，保證干細胞制劑的質量可控和可追溯。

（一）細胞運輸和暫存的穩定性研究

醫療機構與制備機構開展合作研究時，制備機構應完成相關干細胞制劑運輸的穩定性研究。如果干細胞制劑到達醫療機構后不能立即使用，制備機構還應開展院內暫存條件和暫存時間驗證，確保干細胞制劑使用前的質量穩定。

（二）院內干細胞制劑的操作

應盡量減少在醫療機構對干細胞制劑進行再培養等影響干細胞安全性及性能的開放性和復雜性操作。如果干細胞制劑到達醫療機構后，還需進行濃縮、復蘇和培養等，醫療機構應配備與操作相應潔凈度要求的場所和設施設備，建立相應的質量管理制度。

（三）干細胞制劑的接收

醫療機構應建立干細胞制劑使用申請制度，建立相應的規程，在使用干細胞制劑前應向制備機構提出細胞發運申請，填寫申請單。申請單的內容應至少包括醫療機構名稱、受者相關標識信息、輸注劑量和使用時間等。制備機構收到發運申請單后安排干細胞制劑的發運，并在發運前通知醫療機構。

醫療機構應與制備機構共同制定干細胞制劑接收操作規程，指定干細胞制劑接收部門和人員，建立接收記錄。干細胞制劑的接收應包括干細胞制劑及其隨附文件，隨附文件至少應包括與制劑標簽一致的發運單、由制備機構質量管理負責人或質量受權人簽署的干細胞制劑放行檢驗報告以及質量受權人簽署的放行通知單。接收時應核對發運申請和制劑信息并填寫接收記錄，并記錄運輸容器的外觀和溫度，干細胞制劑的外觀、標簽以及隨附文件。

    （四）干細胞制劑使用前的檢驗

醫療機構應建立干細胞制劑使用前檢驗制度，在制備機構完成放行檢驗的基礎上，對經過運輸的干細胞制劑進行確證檢驗。確證檢驗項目可根據具體情況制定，至少包括細胞計數和細胞存活率檢測。應避免直接從制劑包裝抽取制劑進行檢測，防止二次污染。制備機構可以采用子母包裝或隨附樣品小包裝等方法進行確證檢驗。如采用隨附樣品小包裝的方法，制備機構應建立干細胞制劑樣品包裝操作規程，保證隨附樣品與制劑一致。

如果醫療機構內有再培養干細胞制劑等可能影響制劑質量或重新引入風險因素的操作，醫療機構應建立放行檢驗制度及操作規程，并對經上述操作后的制劑進行干細胞制劑放行檢驗。如遇自體干細胞制劑因劑量太少無法進行留樣檢驗的，醫療機構亦可采用定期檢查方式代替干細胞制劑使用前的檢驗。

    （五）放行管理

合作開展干細胞臨床研究的，必要時可考慮實行干細胞制劑“雙階段”放行管理制度，即“出制備機構”和“干細胞使用前”的放行，分別由制備機構和醫療機構的質量受權人負責。制備機構質量受權人負責審核干細胞制劑制備過程的記錄和質量檢驗報告，簽署放行通知單；醫療機構質量受權人負責審核干細胞制劑接收記錄、制備機構干細胞制劑放行檢驗報告、制備機構放行通知單以及醫療機構使用前檢驗報告，簽署放行使用通知單。

（六）追溯

醫療機構應與制備機構密切合作，保證干細胞從采集、制備、貯存、運輸、臨床研究及其隨訪的全過程可追溯。干細胞制劑使用前應進行留樣。如果醫療機構內有細胞復蘇和再培養等可影響干細胞制劑質量或引入新風險的操作，應在上述操作完成后由醫療機構留樣；除此之外，由制備機構在干細胞制劑制備完成時留樣。留樣時間應充分考慮制備機構和醫療機構各自留樣目的和管理的互補性，以滿足干細胞制劑質量和臨床研究追溯需要。

醫療機構應建立干細胞臨床研究的檔案，將干細胞制劑的接收、操作、暫存、檢驗、放行及留樣記錄，干細胞臨床研究記錄及受者病歷一并歸檔。建立干細胞臨床研究檔案管理制度及相關規程，統籌管理干細胞制劑制備記錄和院內檢驗、使用、隨訪記錄。所有資料的原始記錄應做到準確、清晰并電子備份，保存至臨床研究結束后30年。